Emicrania, Novartis: pubblicati su NEJM i dati di fase III dello studio STRIVE

Novartis ha annunciato che il New England Journal of Medicine (NEJM) ha pubblicato i risultati positivi dello studio STRIVE, uno studio di fase III, della durata di 6 mesi, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di AMG 334 (erenumab) nella prevenzione dell’emicrania episodica (come definita nell’ambito dello studio, caratterizzata da 4 a 14 giorni/mese di cefalea).

Erenumab ha dimostrato differenze clinicamente e statisticamente significative rispetto al placebo sia nell’endpoint primario che negli endpoint secondari, compreso il nuovo questionario validato per la misura degli esiti riferiti dal paziente, MPFID (Migraine Physical Function Impact Diary). Il trattamento con erenumab è stato ben tollerato, confermando un profilo di sicurezza comparabile a quello del placebo.

Erenumab è l’unico anticorpo monoclonale completamente umano, specificamente progettato come antagonista del recettore del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP, Calcitonin-Gene-Related-Peptide), che svolge un ruolo critico nell’attivazione dell’emicrania.

Nello studio STRIVE sono stati arruolati 955 pazienti, randomizzati a ricevere, una volta al mese per sei mesi e per via sottocutanea, placebo o erenumab al dosaggio di 70 mg oppure di 140 mg. I pazienti arruolati nel braccio con erenumab al dosaggio di 140mg, con un basale pari a 8.3 giorni di emicrania al mese, hanno sperimentato una riduzione significativa dei giorni di emicrania al mese, pari a - 3,7 rispetto al basale (è stata riportata una riduzione dei giorni di emicrania al mese pari a - 3,2 per i pazienti arruolati nel braccio con erenumab al dosaggio di 70 mg e una riduzione di - 1,8 giorni di emicrania al mese per i pazienti in trattamento con placebo; entrambi p <0,001). La metà dei pazienti che assumevano erenumab al dosaggio di 140 mg ha sperimentato una riduzione di almeno il 50% del numero di giorni di emicrania al mese, con con una odd di circa 3 volte maggiore rispetto al placebo di raggiungere l'obiettivo (43,3% con erenumab al dosaggio di 70 mg; 26,6% con il placebo; entrambi p <0,001; odds ratio rispettivamente pari a 2,8 e 2,1 per i dosaggi di 140 mg e 70 mg). Gli endpoint dello studio STRIVE sono stati valutati come variazione media degli ultimi tre mesi di trattamento (mesi 4, 5, 6) dal basale.

“STRIVE – i dati del primo studio di fase III con erenumab dimostrano chiaramente che il blocco del pathway del CGRP ridurrà l’impatto dell’emicrania”, ha dichiarato Peter Goadsby, MD, Ph.D., FAHS, Direttore della NIHR-Wellcome Trust Clinical Research Facility e Professore di Neurologia presso il King’s College Hospital di Londra. “Per i pazienti emicranici, i risultati dello studio STRIVE rappresentano una vera e propria transizione dai trattamenti ad oggi in uso, tutti mutuati da altre indicazioni, a una terapia specifica per l’emicrania. Come solitamente avviene durante lo sviluppo clinico di tutti gli anticorpi monoclonali, lo studio STRIVE rappresenta un passo avanti estremamente importante per la comprensione dell’emicrania e del suo trattamento”.

“I risultati dello studio STRIVE vanno ad aggiungersi alle altre evidenze cliniche emerse durante lo sviluppo clinico, che confermano i benefici costanti e significativi di erenumab nella prevenzione dell’emicrania cronica ed episodica, anche nei pazienti che hanno fallito precedenti trattamenti preventivi”, ha affermato Vas Narasimhan, Global Head of Drug Development e Chief Medical Officer di Novartis. “Le persone affette da emicrania – alle quali questa malattia neurologica debilitante sottrae letteralmente anni di vita – hanno urgente bisogno di trattamenti preventivi sicuri, ben tollerati ed efficaci. Novartis si sta impegnando perchè erenumab sia accessibile ai pazienti prima possibile”.

Altri endpoint secondari dallo studio includono:

I pazienti che assumevano erenumab hanno sperimentato una significativa riduzione nel numero di giorni mensili di utilizzo di farmaci per la terapia in acuto (-1,6 giorni per i pazienti in trattamento con erenumab al dosaggio di 140 mg e -1,1 giorni per per i pazienti trattati con erenumab al dosaggio di70 mg, rispetto a una riduzione di -0,2 giorni per i pazienti trattati con il placebo; p <0,001).

I risultati del questionario MPFID hanno dimostrato i benefici significativi di erenumab nel ridurre l’impatto che ha l’emicrania nelle attività quotidiane dei pazienti, come iniziare la giornata, svolgere lavori domestici oppure le attività che richiedono concentrazione (140 mg: -5,9 punti; 70 mg: -5,5 punti; placebo: -3,3 punti, tutti p <0,001).

Anche i punteggi MPFID relativi alla compromissione fisica – come alzarsi dal letto o svolgere attività che richiedono uno sforzo fisico – sono significativamente ridotti con erenumab (140 mg: -4,8 punti; 70 mg: -4,2 punti; placebo: -2,4 punti, tutti p <0,001).

Nello studio STRIVE, oltre il 90% dei pazienti trattati con erenumab ha completato lo studio.

Solo il 2,2% dei pazienti trattati con erenumab ha interrotto il trattamento per insorgenza di eventi avversi (EA), contro il 2,5% dei pazienti trattati con placebo.

I dati dello studio STRIVE si aggiungono alle altre evidenze cliniche che sostengono il profilo di efficacia, sicurezza e tollerabilità di erenumab, inclusi i quattro studi clinici di fase II e fase III controllati verso placebo, che hanno arruolato oltre 2600 pazienti, e uno studio di estensione open-label tuttora in corso, con un’osservazione fino a 5 anni.

Lo studio STRIVE
STRIVE (NCT02456740) è uno studio clinico globale di fase III, della durata di 24 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di erenumab nella prevenzione dell’emicrania episodica (caratterizzata da 4 a 14 giorni mensili di cefalea). Nell’ambito dello studio, 955 pazienti sono stati randomizzati a ricevere una volta al mese per via sottocutanea placebo o erenumab (al dosaggio di 70 mg o di 140 mg), secondo un rapporto di 1:1:1. I pazienti presentavano da 4 a 14 giorni mensili di emicrania, con una media di 8,3 giorni mensili di emicrania al basale. L’endpoint primario era rappresentato dalla variazione media dei giorni mensili di emicrania rispetto al basale nel corso degli ultimi tre mesi della fase di trattamento in doppio cieco dello studio (mesi 4, 5 e 6).

Gli endpoint secondari dello studio valutati nella stessa fase di trattamento includevano la percentuale di pazienti con una riduzione di almeno il 50% rispetto al basale del numero medio di giorni mensili di emicrania e la variazione rispetto al basale del numero medio di giorni di utilizzo di farmaci specifici per l’emicrania acuta. L’impatto dell’emicrania sulla funzionalità fisica e sulle attività quotidiane sono stati valutati separatamente, come endpoint secondari, mediante il Migraine Physical Function Impact Diary (MPFID), una scala sviluppata per misurare questi due domini. La scala è stata convalidata in accordo alle indicazioni della Linea guida sui Patient Reported Outcomes (PRO, esiti segnalati dal paziente) della US Food and Drug Administration (FDA)

L’emicrania
L’emicrania è una malattia neurologica distinta, che comporta attacchi ricorrenti di mal di testa, con un’intensità da moderata a grave, con dolore tipicamente pulsante, spesso unilaterale e associato a nausea, vomito e sensibilità a luce, suoni e odori. L’emicrania è associata a dolore, disabilità e ridotta qualità della vita, nonché a un peso economico per la società. L’emicrania ha un impatto profondo e limitante sulle capacità di un individuo di svolgere le normali attività quotidiane, ed è stata dichiarata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità una delle 10 cause primarie di anni vissuti con disabilità per gli uomini e le donne7. Questa patologia rimane sotto-riconosciuta e sotto-trattata. Le attuali terapie preventive sono state mutuate da altre indicazioni e sono spesso associate a scarsa tollerabilità e a mancanza di efficacia, due fattori che determinano tra i pazienti elevati tassi di sospensione.

La collaborazione tra Amgen e Novartis nelle neuroscienze
Nel 2015 Novartis ha avviato una collaborazione globale con Amgen per sviluppare e commercializzare congiuntamente trattamenti pionieristici nel campo dell’emicrania e della malattia di Alzheimer. La collaborazione è concentrata sui farmaci sperimentali di Amgen nell’area dell’emicrania, inclusi erenumab (Biologics License Application inviata alla FDA nel maggio 2017) e AMG 301 (attualmente in fase I di sviluppo). Nell’aprile del 2017 la collaborazione è stata ampliata fino a includere la co-commercializzazione di erenumab negli Stati Uniti. Per il programma sull’emicrania, Amgen possiede i diritti esclusivi in Giappone, mentre Novartis detiene i diritti in Europa, Canada e nel resto del mondo. Inoltre, le aziende stanno collaborando allo sviluppo e alla commercializzazione di un programma di inibitori di beta-secretasi (BACE) nella malattia di Alzheimer. La terapia orale CNP520 (attualmente in fase III per la malattia di Alzheimer) è la molecola primaria, mentre altri composti provenienti dai programmi preclinici sugli inibitori di BACE di entrambe le aziende potrebbero essere considerati come molecole di follow-on.