Roche: risultati positivi di fase III di emicizumab nell'emofilia A

Lo studio HAVEN 1 ha evidenziato una riduzione del tasso di sanguinamento pari all’87% con emicizumab rispetto agli agenti bypassanti on-demand.

Tutti i 12 endpoint secondari dello studio HAVEN 1 sono stati raggiunti, compreso un confronto intra-paziente dal quale è emerso che emicizumab ha ridotto il tasso di sanguinamenti del 79% rispetto alla precedente profilassi con agenti bypassanti.
 

I dati dello studio HAVEN 1 su adulti e adolescenti e i dati ad interim dello studio HAVEN 2 sui bambini affetti da emofilia A con inibitori vengono presentati in data odierna al 26° convegno dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

I dati di entrambi gli studi sono stati sottomessi all’FDA e all’EMA per la richiesta di approvazione.
 
Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) ha annunciato in data odierna che i dati dello studio HAVEN 1, una sperimentazione di fase III volta a valutare la profilassi (preventiva) con emicizumab somministrato una volta a settimana per via sottocutanea in adulti e adolescenti affetti da emofilia A con inibitori, sono stati pubblicati sulla rivista The New England Journal of Medicine (NEJM).

L’endpoint primario ha evidenziato una riduzione clinicamente rilevante e statisticamente significativa dei sanguinamenti trattati pari all’87% (rischio relativo [RR] = 0,13, p < 0,0001) con la profilassi a base di emicizumab rispetto agli agenti bypassanti (BPA) on-demand (nessuna profilassi; solo uso episodico). Tutti i 12 endpoint secondari sono stati raggiunti, compresa una riduzione statisticamente significativa dei sanguinamenti trattati pari al 79% (RR = 0,21, p = 0,0003) ottenuta da un’analisi intra-paziente unica nel suo genere, volta a confrontare due regimi di profilassi (emicizumab e BPA) in un sottogruppo di pazienti. I dati ricavati dallo studio HAVEN 1 e dall’analisi ad interim effettuata nello studio pediatrico di fase III HAVEN 2 con emicizumab, vengono presentati in data odierna al 26° convegno dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
 
Ulteriori dati tratti dallo studio HAVEN 1 hanno evidenziato che dopo un tempo mediano di osservazione di 31 settimane un numero significativamente maggiore di pazienti ha sperimentato zero sanguinamenti con la profilassi di emicizumab, rispetto al trattamento on-demand con BPA. Tale risultato è stato osservato trasversalmente a tutte le misurazioni dei parametri di sanguinamento, che hanno compreso: zero sanguinamenti trattati (62,9% dei pazienti in profilassi con emicizumab versus 5,6% in on-demand con BPA), zero sanguinamenti spontanei trattati (68,6% versus 11,1%), zero sanguinamenti articolari trattati (85,7% versus 50,0%), zero sanguinamenti trattati a carico delle articolazioni bersaglio (94,3% versus 50,0%) e zero sanguinamenti complessivi, che comprendono tutti i sanguinamenti trattati e non trattati (37,1% versus 5,6%). È stato inoltre osservato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) valutata a 25 settimane mediante due strumenti validati (Haem-A-QoL e EQ-5D-5L).
 
In un altro braccio dello studio (Braccio C, n = 49) i pazienti che precedentemente erano in profilassi con BPA hanno ricevuto un trattamento di profilassi con emicizumab. Un sottogruppo di pazienti inclusi in questo braccio (n = 24) aveva precedentemente partecipato a uno studio non interventistico (NIS) che ha permesso di realizzare un’analisi intra-paziente unica nel suo genere, volta a confrontare i due regimi di profilassi. Dall’analisi è emersa una riduzione dei sanguinamenti trattati pari al 79% (RR = 0,21, p = 0,0003) osservata nei pazienti a cui è stato somministrato emicizumab successivamente alla profilassi con BPA in corso durante lo studio NIS. I dati hanno anche evidenziato che il 70,8% dei pazienti di questo sottogruppo non ha manifestato sanguinamenti trattati durante la profilassi con emicizumab, mentre con la precedente profilassi a base di BPA, in corso durante lo studio NIS, solo il 12,5% di tali pazienti non aveva manifestato sanguinamenti.
 
“Da un punto di vista metodologico, lo studio HAVEN 1 rappresenta un’innovazione nel campo dell’emofilia perché, grazie al precedente studio osservazionale, ha consentito di effettuare il primo confronto intra-paziente rispetto alla precedente terapia a base di agenti bypassanti somministrati in profilassi.” – illustra la Prof.ssa Flora Peyvandi, Professore Ordinario di Medicina Interna presso l’Università degli Studi di Milano e Direttore del Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi, Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano -“L’efficacia dimostrata nello studio in termini di diminuzione del numero di sanguinamenti, la via di somministrazione sottocutanea e la lunga emivita, hanno la potenzialità di rappresentare una vera svolta nella cura dell’emofilia, sia per quanto riguarda la gestione clinica della malattia sia per quanto riguarda l’impatto migliorativo nella qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie.”
 
Gli eventi avversi (AE) che si sono verificati in almeno il 5% dei pazienti trattati con emicizumab sono stati: reazioni localizzate in corrispondenza della sede di iniezione, mal di testa, affaticamento, infezione delle alte vie respiratorie e dolore articolare (artralgia). Come già segnalato in precedenza, si sono verificati degli eventi avversi seri[1]: rispettivamente in due e tre pazienti, si sono manifestati eventi tromboembolici (TE) e microangiopatia trombotica (TMA) durante la profilassi con emicizumab. Tali eventi TMA[2] e TE hanno un aspetto in comune: i pazienti erano in profilassi con emicizumab e hanno ricevuto oltre 100 u/kg/die di un BPA (complesso protrombinico attivato) mediamente per  24 o più ore prima dell’insorgenza dell’evento. Nessuno degli eventi TE ha necessitato di terapia anticoagulante e un paziente ha ripreso il trattamento con emicizumab. I casi di TMA verificatisi sono risultati transitori e un paziente ha ripreso la terapia con emicizumab.
 
I risultati ad interim ottenuti dallo studio a braccio singolo HAVEN 2, condotto su bambini di età inferiore a 12 anni affetti da emofilia A con inibitori, che hanno ricevuto la profilassi con emicizumab, sono coerenti con i risultati positivi dello studio HAVEN 1. Dopo un tempo mediano di osservazione di 12 settimane, dallo studio è emerso che soltanto uno dei 19 bambini a cui è stato somministrato emicizumab ha riportato un sanguinamento trattato. Non sono stati riferiti sanguinamenti a carico delle articolazioni né dei muscoli.
 
Dal confronto intra-paziente (n = 8) effettuato in quei soggetti precedentemente arruolati nello studio non interventistico già citato (NIS) è stato osservato che tutti questi pazienti hanno avuto, dopo la terapia con emicizumab, una riduzione del 100% dei sanguinamenti trattati (il precedente tasso di sanguinamenti annualizzato [ABR] era compreso tra 0 e 34,24); tra questi erano inclusi sette bambini che avevano ricevuto una precedente terapia di profilassi con BPA e uno pretrattato con BPA on-demand. I dati indicano inoltre che la stessa dose di emicizumab è appropriata sia per i bambini che per gli adulti e adolescenti, come dimostrato dai livelli ematici di emicizumab (farmacocinetica) rilevati in queste popolazioni di pazienti. Nello studio HAVEN 2 gli AE più comuni associati a emicizumab sono stati lievi reazioni in corrispondenza delle sede di iniezione e sintomi da raffreddore (rinofaringite). Non sono stati osservati né eventi TE né eventi TMA.
 
“Nell’emofilia A, la principale complicanza clinica è data dalla comparsa degli inibitori contro il fattore VIII in corso di trattamento con i concentrati del fattore carente. Il verificarsi di questa condizione comporta una serie di problematiche di difficile gestione, come i sanguinamenti, spesso più difficili da controllare con i farmaci bypassanti, e la necessità di dover ricorrere ai protocolli di immunotolleranza. Quest'ultimi implicano frequenti infusioni endovenose, che nei più piccoli possono richiedere anche l’applicazione di un catetere venoso centrale che peggiora notevolmente la loro qualità di vita.” – commenta il Prof. Giancarlo Castaman, Direttore del Centro Malattie Emorragiche e della Coagulazione, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze - “I risultati ad interim dello studio pediatrico HAVEN 2 sono particolarmente incoraggianti e, se confermati, potrebbero preludere ad una nuova possibilità terapeutica per questi piccoli pazienti. La somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana potrebbe inoltre rappresentare un cambiamento epocale nella gestione anche domiciliare di questa malattia del bambino con inibitore.”
 
I dati di entrambi gli studi HAVEN 1 e HAVEN 2 sono stati sottomessi per approvazione all’Agenzia europea dei medicinali (EMA) e alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. A settembre del 2015, l’FDA ha accordato a emicizumab la designazione di terapia breakthrough per adulti e adolescenti affetti da emofilia A con inibitori. Altri studi stanno valutando emicizumab in soggetti affetti da emofilia A con e senza inibitori, nonché regimi posologici con una minore frequenza di somministrazione.
 
"Accogliamo con entusiasmo i risultati di efficacia di emicizumab negli adulti con emofilia A ed inibitori e i risultati ad interim nei bambini con inibitori. - ha affermato Maurizio de Cicco, Presidente e Amministratore Delegato di Roche Italia – Lo sviluppo di inibitori, che rendono meno efficace, o inefficace, la terapia sostitutiva con fattore VIII, rappresenta una delle principali sfide odierne nel trattamento dell’emofilia A, esponendo i pazienti ad un alto rischio di sanguinamenti ripetuti, anche potenzialmente letali e che più frequentemente possono causare danno articolare a lungo termine. Come Roche, siamo particolarmente orgogliosi di poter fare la differenza nella vita delle persone che, insieme alle loro famiglie, affrontano quotidianamente con coraggio questa malattia cronica così invalidante.”