Tumori svelato meccanismo del gene Jolie Brca 1 e Brca2

Tumori svelato meccanismo del gene Jolie Brca 1 e Brca2

Il gene di Angelina Jolie e i tumori: una ricerca dell'IFOM di Milano spiega il ruolo dei due geni Brca1 e Brca2 nella diagnosi dei principali tumori femminili e maschili.

Tumori svelato meccanismo del gene Jolie Brca 1 e Brca2 - Lo studio

Lo studio sui geni è stato pubblicato sulla rivista scientifica Molecular Cell e punta all'individuazione di nuove molecole da sperimentare nella lotta al cancro a mammella e ovaio. I geni Brca1 e Brca2 sono associati a un maggior rischio di tumori del seno e dell’ovaio. Angelina Jolie aveva reso pubblica la sua storia in passato e subito dopo le donne hanno iniziato ad informarsi di più, chiedendo le analisi genetiche per scoprire il rischio di tumori femminili.   

Tumori svelato meccanismo del gene Jolie Brca 1 e Brca2 - Tumori alla mammella e dell'ovaio

In tema di tumori i geni BRCA1 e BRCA2 sono stati scoperti negli anni Novanta e hanno assunto un'importanza cruciale nella diagnosi dei tumori soprattutto della mammella e dell'ovaio, e nella capacità di capire ciò che accade quando una cellula normale si trasforma in una cellula tumorale. I due geni 'di Angelina Jolie' al principio sono stati studiati per il loro l'impatto, quando mutati, nel predisporre all'insorgenza dei principali tumori femminili.

Tumori svelato meccanismo del gene Jolie Brca 1 e Brca2 - Nuove tecniche di sequenziamento del Dna
  

Le nuove tecniche di sequenziamento del DNA hanno messo in evidenza la grande importanza dei geni BRCA anche per tumori maschili come quello della prostata e in malattie ancora difficilmente curabili come il cancro del pancreas e del polmone. Da poco si è riusciti a comprendere a fondo la funzione dei geni BRCA, in particolare del gene BRCA2, grazie alla ricerca effettuata nel laboratorio di IFOM diretto da Vincenzo Costanzo.

Tumori svelato meccanismo del gene Jolie Brca 1 e Brca2 - Le scoperte di Vincenzo Costanzo
   

La ricerca è stata sostenuta da finanziamenti di AIRC, ERC e Fondazione Armenise-Harvard. La scoperta nasce da lontano a partire da un'osservazione fatta nel 2010 da Vincenzo Costanzo che ha messo in evidenza per la prima volta come una proteina molto studiata, chiamata RAD51, avesse un ruolo fondamentale nella protezione del DNA da parte di enzimi che normalmente lo degradano come la proteina Mre11.

Tumori svelato meccanismo del gene Jolie Brca 1 e Brca2 - Il Dna sintentizzato in cellule umane

Da qui è stato ha rivelato come il DNA appena sintetizzato in cellule umane e di altri organismi modello quali gli anfibi sia sottoposto a continua degradazione da parte di Mre11 per motivi complessi che rimangono tutt'ora poco conosciuti. La ricerca sui geni Brca1 e Brca2 ha messo in evidenza, a distanza di sette anni, come BRCA2 sia il regolatore principale dell'attività di protezione di RAD51 nei confronti di Mre11.

Tumori svelato meccanismo del gene Jolie Brca 1 e Brca2 - Parla Vincenzo Costanzo

"BRCA2 - spiega Vincenzo Costanzo - promuove la formazione di una guaina di protezione formata da tante molecole di RAD51 che si dispongono a spirale intorno al filamento di DNA. Questo previene l'attacco di enzimi degradativi come Mre11, che in assenza di tale guaina distruggono il DNA appena sintetizzato".

Tumori svelato meccanismo del gene Jolie Brca 1 e Brca2 - L'assenza del gene BRCA2
  

Se manca il gene BRCA2, cosa che capita spesso nei tumori umani, Mre11 degrada liberamente il DNA, creando delle discontinuità che portano a lesioni della doppia elica. Queste lesioni sono riparate in modo non corretto da altri geni, che inseriscono così una serie di errori nella sequenza del DNA. L'accumulo di questi errori predispone alla formazione dei tumori.

Tumori svelato meccanismo del gene Jolie Brca 1 e Brca2 - Il team Ifom
   

Il team IFOM diretto da Costanzo nel corso di queste ricerche sui due geni ha usato potenti microscopi elettronici che hanno permesso di evidenziare per la prima volta al mondo la struttura del DNA in assenza di BRCA2: le immagini hanno rivelato la presenza di numerose discontinuità, ossia di veri e propri buchi nella doppia elica che predispongono alla formazione di forche di replicazione invertite, poi attaccate da Mre11 in assenza di BRCA2. Queste strutture sono formate da due filamenti singoli di DNA che si appaiano tra loro a formare un incrocio che viene prontamente riconosciuto e distrutto da Mre11. "Questi studi - aggiunge Costanzo - hanno quindi permesso anche di comprendere che l'inibizione di Mre11 potrebbe prevenire l'insorgenza di queste lesioni e della loro successiva degenerazione che predispone ai tumori. Non solo: i risultati ci consentono anche di capire come funzionano i farmaci che si stanno sperimentando nel tumore della mammella e ovaio, i cosiddetti inibitori di PARP che sfruttano la debolezza intrinseca delle cellule tumorali che non hanno BRCA, prevenendone la riparazione e quindi inducendo la morte delle cellule che accumulano tali lesioni".

Tumori svelato meccanismo del gene Jolie Brca 1 e Brca2 - Gli sviluppi

Vincenzo Costanzo ha fondato il suo laboratorio di Metabolismo del DNA all'IFOM nel 2013 dopo aver conseguito il grant Career Development Award della Fondazione Armenise-Harvard, ha lavorato per oltre 10 anni negli Stati Uniti e in Gran Bretagna prima di tornare in Italia. Costanzo ora lavora per provare a identificare nuove molecole che possano uccidere i tumori dipendenti dai geni BRCA basandosi sulle nuove conoscenze e servendosi della nuova drug discovery unit di IFOM. A tal scopo si cercherà di comprendere il legame tra mancata riparazione del DNA e cambiamenti del metabolismo cellulare che permette la crescita dei tumori con lo scopo di individuare nuove molecole o suggerire farmaci già disponibili per la terapia del cancro.