Sclerosi multipla recidivante: la FDA approva ofatumumab di Novartis

La FDA approva Kesimpta (ofatumumab) di Novartis, la prima e unica terapia auto-somministrata mirata sui linfociti B per i pazienti con sclerosi multipla recidivante

Novartis ha annunciato che la US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato Kesimpta (ofatumumab, precedentemente noto come OMB157) come farmaco iniettivo ad uso sottocutaneo per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR), includendo la sindrome clinicamente isolata, la malattia recidivante-remittente e la malattia secondariamente progressiva attiva negli adulti.

Ofatumumab è una terapia mirata verso i linfociti B, dosata e somministrata con precisione, che ha dimostrato un’efficacia superiore, a fronte di un profilo di sicurezza simile rispetto a teriflunomide, ed è un’opzione di trattamento di prima scelta per i pazienti con SMR1. Ofatumumab è la prima terapia diretta contro i linfociti B che può essere auto-somministrata una volta al mese in ambiente domestico, tramite l’autoiniettore Sensoready.

“Questa approvazione è una notizia magnifica per i pazienti con sclerosi multipla recidivante. Negli studi clinici chiave questo trattamento innovativo ha prodotto una marcata riduzione delle nuove lesioni cerebrali, riducendo le recidive e rallentando la progressione della malattia di base 1”, ha affermato il professor Stephen L. Hauser, direttore dell’UCSF Weill Institute for Neurosciences e co-presidente del comitato direttivo degli studi ASCLEPIOS I e II. “Grazie al suo profilo di sicurezza favorevole e al regime di iniezioni mensili ben tollerato, i pazienti possono auto-amministrarsi il trattamento a casa propria, evitando di recarsi al centro di infusione”.

Uno degli obiettivi nella gestione della SMR è preservare la funzione neurologica al fine di rallentare il peggioramento della disabilità.

Nonostante la disponibilità di diverse terapie modificanti la malattia (DMT, disease-modifying therapies) per il trattamento della SMR, la maggior parte delle persone con SMR continua a sperimentare attività di malattia.

L’evidenza clinica suggerisce che l’avvio precoce di un trattamento altamente efficace possa migliorare gli esiti a lungo termine nei pazienti con SMR.

“La sclerosi multipla (SM) è una malattia complessa e la risposta al trattamento modificante la malattia varia da un individuo all’altro”, ha dichiarato Bruce Bebo, PhD, Vicepresidente esecutivo del dipartimento di Ricerca della National MS Society. “È pertanto importante poter disporre di una gamma di trattamenti con diversi meccanismi di azione e vie di somministrazione differenti. Siamo lieti di avere a disposizione un’altra opzione terapeutica approvata per il trattamento delle forme recidivanti di SM”.

Tradizionalmente, i trattamenti contro i linfociti B – che si legano e provocano una deplezione delle cellule B associate all’attività di malattia nella SM – erano prevalentemente disponibili negli ospedali o nei centri di infusione, il che può aggiungere costi a carico del sistema sanitario e costituire un onere per alcuni pazienti.

Ofatumumab fornisce ai pazienti la flessibilità dell’auto-somministrazione per via sottocutanea una volta al mese, la quale non richiede alcuna premedicazione, eliminando in tal modo la necessità di recarsi in un centro di infusione.

I risultati positivi dello studio APLIOS – studio di fase II condotto in aperto per determinare la bioequivalenza del rilascio sottocutaneo di ofatumumab tramite una siringa preriempita e un iniettore Sensoready nei pazienti con SMR – e degli studi ASCLEPIOS dimostrano che ofatumumab è una terapia altamente efficace mirata sui linfociti B, che può essere facilmente auto-somministrata al domicilio.

“In Novartis, sfidiamo i paradigmi terapeutici e ci impegnamo ad offrire ai pazienti la migliore scelta di trattamento”, ha asserito Marie-France Tschudin, Presidente di Novartis Pharmaceuticals. “Quando si trattano pazienti con SMR, ofatumumab è un’opzione di trattamento importante, che offre elevata efficacia e sicurezza, con la possibilità per i pazienti di essere più liberi nella gestione della loro malattia. Lo sviluppo di ofatumumab è un ottimo esempio del nostro impegno e della nostra conoscenza e comprensione della sclerosi multipla, che ci hanno permesso di identificare un trattamento mirato in grado di migliorare in modo significativo gli esiti e l’esperienza dei pazienti”.

Ofatumumab è stato approvato per la prima volta dalla FDA nel 2009 per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) come infusione endovenosa a dosaggio elevato, somministrata da un operatore sanitario.

Ofatumumab è stato poi studiato nella SMR, come parte di un programma di sviluppo completamente nuovo, poiché è noto che le cellule B svolgono un ruolo critico nello sviluppo delle malattie autoimmuni, come nel caso della SM. Il programma di sviluppo clinico di ofatumumab nella SMR è durato 10 anni, e ha coinvolto oltre 2300 pazienti in tutto il mondo nell’ambito di rigorosi studi che riflettessero l’ampia popolazione di pazienti.

Ofatumumab possiede uno specifico meccanismo d’azione e il suo regime di trattamento (dosaggio) – appositamente concepito per la SMR – rappresenta un aspetto cruciale per l’outcome terapeutico. Si tratta di un regime di dosaggio e di una via di somministrazione diversi da quelli precedentemente approvati per l’indicazione nella LLC.

L’approvazione di ofatumumab si basa sui risultati degli studi di fase III ASCLEPIOS I e II, nel corso dei quali ofatumumab ha dimostrato superiorità rispetto a teriflunomide nel ridurre in modo significativo il tasso di recidiva annualizzato (ARR, annualized relapse rate; l’endpoint primario), il peggioramento confermato della disabilità (CDW, confirmed disability worsening) a 3 mesi e il numero di lesioni T1 captanti gadolinio (Gd+) e di lesioni T2 nuove o in espansione1. I risultati di questi due studi sono stati recentemente pubblicati nel numero del 6 agosto 2020 del The New England Journal of Medicine.

Si prevede che ofatumumab sarà disponibile negli Stati Uniti ai primi di settembre (la disponibilità potrebbe variare in base alle procedure di integrazione di ofatumumab nelle proprie pratiche da parte dei fornitori di assistenza sanitaria).

Ulteriori procedure regolatorie sono attualmente in corso in tutto il mondo, e l’approvazione normativa per ofatumumab in Europa è prevista entro il secondo trimestre del 2021.

Gli studi ASCLEPIOS I e II

Gli studi ASCLEPIOS I e II sono studi gemelli di fase III, dal disegno identico, di durata flessibile (fino a 30 mesi), multicentrici, condotti in doppio cieco e randomizzati, che valutano la sicurezza e l’efficacia di ofatumumab 20 mg somministrato mediante iniezioni sottocutanee mensili rispetto a teriflunomide 14 mg compresse orali con assunzione una volta al giorno negli adulti con SMR. Gli studi ASCLEPIOS I e II hanno arruolato 1882 pazienti con SM di età compresa tra 18 e 55 anni, con un punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) tra 0 e 5,51. Gli studi sono stati condotti in oltre 350 centri in 37 Paesi. Ofatumumab ha dimostrato rispetto a teriflunomide una significativa riduzione del tasso di recidiva annualizzato (ARR, annualized relapse rate) pari al 51% (0,11 vs 0,22) e al 59% (0,10 vs 0,25) (p <0,001 in entrambi gli studi), rispettivamente in ASCLEPIOS I e II (endpoint primario). In una meta-analisi pre-specificata, ofatumumab ha inoltre dimostrato una riduzione del rischio relativo del 34,4% (p=0,002) nella progressione confermata della disabilità (CDP, confirmed disability progression) a 3 mesi rispetto a teriflunomide, come definito nel corso degli studi clinici ASCLEPIOS.

Ofatumumab ha dimostrato una riduzione significativa sia delle lesioni T1 Gd+ sia delle lesioni T2 nuove o in espansione. Ha inoltre ridotto in modo significativo il numero medio sia delle lesioni T1 Gd+ (riduzione relativa del 98% e del 94%, rispettivamente in ASCLEPIOS I e II; entrambi p <.001) sia delle lesioni T2 nuove o in espansione (riduzione relativa dell’82% e dell’85%, rispettivamente in ASCLEPIOS I e II (entrambi p <.001) rispetto a teriflunomide).

La frequenza di infezioni gravi e tumori maligni è stata simile in entrambi i bracci di trattamento e, nel complesso, ofatumumab ha avuto un profilo di sicurezza simile a quello di teriflunomide. Infezione del tratto respiratorio superiore, cefalea, reazioni correlate all’iniezione e reazioni locali nel sito di iniezione sono state le reazioni avverse osservate più comunemente con ofatumumab (incidenza superiore al 10%)1.

Un’analisi post hoc separata ha dimostrato che ofatumumab potrebbe arrestare la nuova attività di malattia nei pazienti con SMR. Essa ha anche dimostrato che le probabilità di raggiungere uno status di “nessuna evidenza di attività di malattia” (NEDA-3; combinazione di nessuna recidiva, nessuna lesione alla RM e nessun peggioramento della disabilità) con ofatumumab rispetto a teriflunomide sono state >3 volte superiori ai mesi 0-12 (47,0% vs 24,5% dei pazienti; p <.001) e >8 volte superiori ai mesi 12-24 (87,8% vs 48,2% dei pazienti; p <.001).

Nel complesso, ofatumumab – un anticorpo mirato sui linfociti B CD20+ – ha dimostrato un’efficacia superiore e un profilo di sicurezza con tassi di infezione simili a teriflunomide1.

Lo studio APLIOS

Lo studio APLIOS è uno studio di bioequivalenza di fase II della durata di 12 settimane, condotto in aperto per determinare l’insorgenza di deplezione delle cellule B in seguito a iniezioni sottocutanee mensili di ofatumumab e la bioequivalenza della somministrazione sottocutanea di ofatumumab tramite siringa preriempita – come in ASCLEPIOS I e II – e autoiniettore nei pazienti con SMR. I pazienti sono stati randomizzati in base al dispositivo e al sito di iniezione, che ha incluso l’addome e la coscia. La deplezione dei linfociti B è stata misurata nove volte nell’arco di 12 settimane, e la conta delle lesioni Gd+ è stata effettuata al basale e alle settimane 4, 8 e 12. A prescindere dal dispositivo o dal sito di iniezione, le iniezioni mensili sottocutanee di ofatumumab 20 mg hanno determinato una deplezione rapida, quasi completa e prolungata dei linfociti B. La percentuale di pazienti con concentrazioni di linfociti B <10 cellule/μl era >65% dopo la prima iniezione entro il giorno 7, il 94% entro la settimana 4 e sostenuta a >95% in occasione di tutte le iniezioni successive.

Il trattamento con ofatumumab ha ridotto il numero medio di lesioni Gd+ dal basale (1,5) a 0,8, 0,3 e 0,1, rispettivamente alle settimane 4, 8 e 12. La percentuale di pazienti liberi da lesioni Gd+ ai corrispondenti time points è stata rispettivamente del 66,5%, dell’86,7% e del 94,1%3.

Ofatumumab (precedentemente noto come OMB157)

Ofatumumab è una terapia mirata sui linfociti B, dosata e somministrata con precisione, che fornisce ai pazienti adulti con SMR la flessibilità dell’auto-somministrazione. Ofatumumab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 (mAb) – da auto-somministrare mediante iniezione sottocutanea una volta al mese – attualmente in fase di sviluppo per la SMR. Come dimostrato nel corso degli studi preclinici, si ritiene che ofatumumab agisca legandosi ad uno specifico epitopo sulla molecola CD20 e inducendo una potente lisi e deplezione delle cellule B9. Il selettivo meccanismo di azione e la somministrazione sottocutanea di ofatumumab consentono un trasporto specifico nei linfonodi – dove è necessaria la deplezione delle cellule B nella SM – e studi preclinici hanno dimostrato che potrebbe preservare le cellule B nella milza. Il dosaggio una volta al mese di ofatumumab consente anche un rapido ripristino dei linfociti B, offrendo quindi grande flessibilità12. Ofatumumab è stato originariamente sviluppato da Genmab e concesso in licenza a GlaxoSmithKline. Nel dicembre 2015 Novartis ha ottenuto i diritti per ofatumumab da GlaxoSmithKline in tutte le indicazioni, inclusa la SMR13.

La sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale, caratterizzata da distruzione della mielina e danno assonale nel cervello, nei nervi ottici e nel midollo spinale. La SM, che colpisce circa 2,3 milioni di persone in tutto il mondo15, può essere classificata in quattro forme principali: la sindrome clinicamente isolata (CIS, clinically isolated syndrome), la SM recidivante-remittente (SMRR), la SM secondariamente progressiva (SMSP) e la SM primariamente progressiva (SMPP). Le differenti forme di sclerosi multipla possono essere identificate sulla base della presenza o meno di recidive (attacchi infiammatori acuti chiaramente definiti di peggioramento della funzione neurologica) e/o di progressione del danno neurologico e disabilità fin dall’inizio della malattia14.