Janssen, azienda farmaceutica del Gruppo Johnson & Johnson, ha presentato al congresso annuale dell'American Society of Haematology (ASH) 2021 i risultati aggiornati su talquetamab (GPRC5DxCD3) e teclistamab (BCMAxCD3), anticorpi bispecifici standard di reindirizzamento dei linfociti T per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo pluritrattato.

Talquetamab, anticorpo bispecifico primo della classe diretto contro l’antigene CD3 e contro il GPRC5D, non ha mostrato, secondo i nuovi risultati nello studio di fase 1 MonumenTAL-1 di definizione della dose, nuove segnalazioni di sicurezza. I pazienti con mieloma multiplo refrattario trattati con talquetamab con somministrazione sottocutanea (SC), secondo la dose raccomandata per la fase 2 dello studio (RP2D), settimanalmente (QW) o bisettimanalmente (Q2W), hanno raggiunto una risposta complessiva elevata, che è migliorata nel tempo.

I dati aggiornati dello studio di fase 2 MajeSTEC-1 mostrano, dal canto loro, che il trattamento con teclistamab per via sottocutanea (SC), alla dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) di 1,5 mg/kg, induce un tasso di risposta globale (ORR) pari al 62 per cento, ad un follow-up mediano di circa 8 mesi, in pazienti pluritrattati (n=150) e arruolati nella fase 1 e 2 dello studio, che hanno ricevuto precedentemente almeno tre linee di terapie e triplo-esposti.

“Il mieloma multiplo è tuttora una malattia incurabile, con un tasso di mortalità elevato, specialmente nei pazienti con forme refrattarie o recidivate. Questi dati aggiornati sugli anticorpi bispecifici talquetamab e teclistamab supportano il loro potenziale come nuove terapie per rispondere ad un bisogno clinico finora non soddisfatto per quei pazienti che necessitano di nuove opzioni terapeutiche ha affermato Edmond Chan MBChB M.D. (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Janssen-Cilag Limited.

Studio MonutenTAL-1: dati aggiornati sull’utilizzo di talquetamab in monoterapia

Lo studio MonumenTAL-1 ha come obiettivi principali l’individuazione della dose sottocutanea di talquetamab per la fase 2 dello studio (parte 1) e la valutazione della sicurezza e tollerabilità alla dose raccomandata (parte 2).

A partire da settembre 2021, 102 pazienti con mieloma multiplo refrattario o recidivato o resistente a terapie consolidate hanno ricevuto talquetamab per via sottocutanea. Nella  parte 2 dello studio, 30 pazienti hanno ricevuto settimanalmente (QW) la dose raccomandata di fase due (RP2D), pari a 405 µg/kg, con incremento del dosaggio. Di questi, il 100 per cento era triplo-esposto, l’80 per cento era penta-esposto, il 77 per cento triplo-refrattario, il 20 per cento penta-refrattario ed infine il 27 per cento aveva precedentemente ricevuto una terapia anti-BCMA. Il 25 per cento dei pazienti ha ricevuto la dose bisettimanale (Q2W) raccomandata di fase 2 (RP2D) di talquetamab pari a 800 µg/kg. Di questi, il 92 per cento era triplo-esposto, il 68 per cento era penta-esposto, il 76 per cento era triplo-refrattario, il 24 per cento era penta-refrattario e il 16 per cento aveva precedentemente ricevuto una terapia anti-BCMA.

Non sono state rilevate nuove segnalazioni di sicurezza. Gli eventi avversi (AE) più frequenti alla dose QW SC 405 µg/kg sono stati: sindrome da rilascio di citochine (CRS - 77 per cento; 3 per cento di grado 3), neutropenia (67 per cento; 60 per cento di grado 3/4) e disgeusia (60 per cento). La disgeusia riscontrata è stata di grado moderato ed ha richiesto generalmente solo qualche modifica della dose. Gli eventi avversi (AE) più frequenti alla dose Q2W SC 800 µg/kg sono stati CRS (72 per cento; tutti di grado 1/2), neutropenia (44 per cento; 36 per cento di grado 3/4) e xerostomia (40 per cento; tutti di grado 1/2). I casi di citopenia sono stati prevalentemente osservati durante l’incremento della dose, nei cicli 1 e 2, e sono risultati reversibili, inclusi i casi di neutropenia che si sono risolti in una settimana. Sono state osservate infezioni nel 33 per cento dei pazienti. Tuttavia, si è riscontrato un basso tasso di infezioni di alto grado (5 per cento di grado 3/4). Eventi avversi (AE) cutanei e alterazioni a carico delle unghie si sono verificati nel 75 per cento dei casi, tra questi l’esfoliazione (37 per cento, al dosaggio QW SC 405 µg/kg, 36 per cento al dosaggio bisettimanale Q2W 800 µg/kg, tutti di grado 1/2). Questi non hanno portato a modifiche nella terapia.¹ Le reazioni a livello del sito di iniezione, tutte di grado 1/2, si sono verificate nel 16 per cento dei pazienti.

È stato necessario l’impiego di farmaci di pretrattamento (tra cui glucocorticoidi, antistaminici e antipiretici) solo durante l’incremento della dose e alla somministrazione delle prime dosi piene. Non è risultata, invece, necessaria una terapia a base di steroidi dopo somministrazione della prima dose piena.

“I pazienti affetti da mieloma multiplo necessitano di nuove opzioni terapeutiche,” ha affermato Amita Krishnan, M.D., Chief, Division of Multiple Myeloma, Department of Haematology and Hematopietic Cell Transplantation, City of Hope Comprehensive Cancer Centre, Duarte, California e sperimentatrice principale dello studio. “Il profilo di sicurezza e le risposte durature presentati con questi nuovi dati ci suggeriscono che talquetamab, in entrambi i dosaggi valutati, potrebbe diventare una valida opzione terapeutica per pazienti pluritrattati.”

Ad un follow-up mediano di nove mesi (range 0,9 – 17,1), il 70 per cento (21/30) dei pazienti valutabili trattati al dosaggio QW SC 405 µg/kg ha raggiunto una risposta, il 53 per cento ha raggiunto una risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore, il 13 per cento una risposta completa (CR) o migliore e il 10 per cento ha raggiunto una risposta completa stringente (sCR). Ad un follow-up mediano di 4,8 mesi (range 0,4 – 11,1), il 67 per cento (14/21) dei pazienti valutabili trattati al dosaggio Q2W SC 800 µg/kg ha raggiunto una risposta, il 52 per cento ha raggiunto una VGPR o migliore, il 19 per cento ha raggiunto una CR o migliore e il 10 per cento ha raggiunto una sCR. La durata mediana della risposta (DOR) non è stata raggiunta per alcuna dose.

Tra i pazienti triplo-refrattari, il 65 per cento (15/23) di quelli trattati al dosaggio QW SC 405 µg/kg e il 67 per cento (12/18) di quelli trattati al dosaggio Q2W 800 µg/kg hanno raggiunto una risposta. Nei pazienti penta-refrattari, l’83 per cento (5/6) ha risposto in entrambi i gruppi di dosaggio.

“Questi nuovi dati forniscono uno sguardo sulle potenzialità di talquetamab in termini di sicurezza, efficacia e tollerabilità per i pazienti con mieloma multiplo refrattario o recidivato,” ha dichiarato Sen Zhuang, M.D., Ph.D., Vice President, Clinical Research and Development, Janssen Research & Devlopment, LCC. “Gli studi di questo nuovo anticorpo bispecifico, sia in monoterapia sia in combinazione con immunoterapici proseguono.”

Studio MajesTEC-1: dati aggiornati sull’utilizzo di teclistamab in monoterapia

A partire da settembre 2021, nello studio MajesTEC-1 è stato somministrato teclistamab (dosaggio SC 1,5 mg/kg) a 165 pazienti. Gli obiettivi principali della fase 1 prevedono l’individuazione della dose raccomandata per la somministrazione sottocutanea (SC) per la fase 2 (RP2D) (parte 1) e la valutazione della sicurezza e della tollerabilità di teclistamab alla dose RP2D (parte 2). L’obiettivo della fase 2 dello studio è invece la valutazione dell’efficacia di teclistamab alla dose sottocutanea SC RP2D (1,5 mg/kg QW), valutata come tasso di risposta globale. A un follow-up mediano di circa 8 mesi, è stato osservato un tasso di risposta complessivo pari al 62 per cento (93/150, 95 per cento CI; 53,7 – 69,8). Il tasso di risposta complessivo è risultato costante indipendentemente dal rischio citogenetico o dal grado di refrattarietà alla terapia precedente. Al cut-off clinico, non è stata raggiunta la durata mediana della risposta e l’88 per cento (82/93) dei pazienti era vivo e stava proseguendo il trattamento. I risultati dello studio suggeriscono che le risposte al trattamento con teclistamab sono state durature e sono migliorate nel tempo. Tra i partecipanti allo studio che hanno ottenuto una risposta, il tempo mediano alla prima risposta confermata  è stato di 1,2 mesi (range 0,2 – 5,5 mesi).

Il 58 per cento dei pazienti ai quali è stato somministrato teclistamab ha raggiunto una risposta parziale molto buona o migliore (VGPR), il 29 per cento ha raggiunto una risposta completa o migliore (CR) e il 21 per cento ha raggiunto una risposta completa stringente (sCR). All’analisi intention to treat, il 25 per cento dei pazienti (37/150) ha raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD) alla soglia di sensibilità di 10^-5 (95 per cento CI; 18,0 – 32,4). Nei pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o migliore, il tasso di negatività della MRD si è assestato al 42 per cento. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a nove mesi è risultato pari al 59 per cento (95 per cento CI, 48,8 – 67,0). Non è stata raggiunta la sopravvivenza globale mediana (OS).

“Nonostante siano state approvate nuove terapie mirate a pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario triplo-esposti, i bisogni clinici ancora da soddisfare rimangono numerosi,” ha dichiarato Philippe Moreau⁺, M.D. Clinical Hematology, University Hospital Hôtel-Dieu, Nantes, in Francia e ricercatore dello studio. “Il tasso di risposta oggettivo osservato in questo studio suggerisce un beneficio potenziale del trattamento con teclistamab per i pazienti triplo-esposti, trattati con terapie standard.”

Al congresso ASH 2021, inoltre, sono stati presentati ulteriori risultati, derivanti dallo studio TRIMM-2, sull’impiego di talquetamab e teclistamab in combinazione con la formulazione sottocutanea di daratumumab, anticorpo monoclonale anti-CD38 approvato nel trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario.

La combinazione teclistamab più daratumumab ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile e un’efficacia preliminare in pazienti che hanno ricevuto in precedenza un minimo di tre linee di terapia. Analogamente, è stata osservata una adeguata tollerabilità per talquetamab più daratumumab nei pazienti che hanno ricevuto una media di sei linee di terapia.

Talquetamab

Talquetamab è un anticorpo bispecifico sperimentale primo della classe diretto contro GPRC5D, nuovo target del mieloma multiplo, e contro l’antigene CD3, coinvolto nell’attivazione dei linfociti T. I risultati di studi preclinici in modelli murini dimostrano che talquetamab induce la morte delle cellule di mieloma multiplo che esprimono GPRC5D mediata dalle cellule T attraverso il reclutamento e l'attivazione di cellule T CD3-positive, inibendo la formazione e la crescita del tumore Talquetamab è in corso di valutazione nella fase 1/2 per il trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario (NCTO3399799) ed in studi combinati (NCT0458628).

Teclistamab

Teclistamab è un anticorpo bispecifico, in fase di sperimentazione, che reindirizza le cellule T e ha come bersaglio sia il BCMA che il CD3. Il BCMA (antigene di maturazione delle cellule B) è espresso ad alti livelli sulle cellule di mieloma multiplo. Teclistamab sembra reindirizzare le cellule T positive al CD3 verso le cellule di mieloma che esprimono il BCMA per indurre l’eliminazione delle cellule tumorali. I risultati degli studi pre-clinici dimostrano che teclistamab induce la morte di linee cellulari di mieloma e di cellule di mieloma provenienti da midollo osseo di pazienti con malattia pluritrattata. 

Nel 2020 la Commissione europea e la U.S. Food and Drug Administration (FDA) hanno concesso a teclistamab la designazione di farmaco orfano per il trattamento del mieloma multiplo. A gennaio 2021 e giugno 2021, teclistamab ha ottenuto la designazione PRIME (PRIority MEdicines), da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e la designazione Breakthrough Therapy (BTD) da parte della FDA. La designazione PRIME offre un’interazione potenziata, un dialogo anticipato per ottimizzare i progetti di sviluppo del farmaco e velocizza la valutazione di progressi scientifici avanzati che mirano a bisogni ancora insoddisfatti. La FDA conferisce la designazione BTD per velocizzare lo sviluppo e la revisione normativa di un farmaco sperimentale volto a trattare una condizione grave o mortale. Si basa su prove cliniche preliminari, le quali dimostrino che il farmaco può garantire un miglioramento sostanziale rispetto alla terapia standard in almeno un endpoint clinico significativo.

Il Mieloma Multiplo

Il mieloma multiplo è un tumore del sangue incurabile che riguarda una tipologia di globuli bianchi, le plasmacellule che si trovano nel midollo osseo. Quando queste cellule vengono danneggiate proliferano rapidamente e fanno sì che le normali cellule del midollo osseo vengano sostituite da quelle tumorali. In Europa, nel 2020 sono state diagnosticate oltre 50.900 persone con mieloma multiplo e sono morti oltre 32.500 pazienti. Mentre alcuni pazienti con mieloma multiplo non presentano alcun sintomo, la maggior parte viene diagnosticata proprio a causa dei sintomi che possono includere fratture o dolore alle ossa, riduzione dei globuli rossi, stanchezza, aumento dei livelli di calcio, problemi ai reni o infezioni.

Janssen

In Janssen stiamo lavorando a un futuro dove le malattie siano un ricordo del passato. Siamo l’azienda farmaceutica del Gruppo Johnson & Johnson, e lavoriamo instancabilmente per rendere quel futuro una realtà per i pazienti di tutto il mondo, combattendo la malattia con la scienza, migliorando l’accesso con l’ingegno, e curando la sofferenza. Ci concentriamo su aree della medicina dove possiamo fare la differenza: Cardiovascolare & Metabolica, Immunologia, Malattie Infettive & Vaccini, Neuroscienze, Oncologia e Ipertensione Polmonare. 

Janssen-Cilag Ltd. Middle East e Janssen Research and Development, LLC sono parte di Janssen Pharmaceutical Companies di Johnson & Johnson.